淋巴瘤研究进展

淋巴瘤研究进展

NCI资助的研究人员正在努力推进对淋巴瘤治疗方法的理解。所有淋巴瘤都始于淋巴系统的细胞，这是人体免疫系统的一部分。淋巴瘤主要分为两大类：霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤（有时称为NHL）。但该疾病存在超过70种不同的亚型。现在，科学家们通过了解导致淋巴瘤的基因变化，设计出了更个性化的治疗方法。

非霍奇金淋巴瘤（NHL）的治疗

大多数被诊断为淋巴瘤的人患有非霍奇金淋巴瘤的某种亚型。非霍奇金淋巴瘤可以是侵袭性的或惰性的。

侵袭性非霍奇金淋巴瘤生长迅速，通常需要立即治疗。 使用现代治疗方案，近70%的侵袭性非霍奇金淋巴瘤患者被认为可以治愈。目前的研究主要集中在寻找更好的治疗方法，以帮助那些初次治疗未获治愈的少数侵袭性淋巴瘤患者。

惰性非霍奇金淋巴瘤生长缓慢，在某些情况下可能多年不会引起症状。 惰性疾病的患者通常可以在症状恶化前推迟治疗，而不会对生存产生负面影响。有时，惰性淋巴瘤可能会转变为侵袭性淋巴瘤，这需要立即治疗。

目前可用的疗法无法治愈大部分惰性非霍奇金淋巴瘤。 过去二十年中，治疗这种类型的淋巴瘤患者的生存期有所延长。然而，研究人员正在研究如何进一步提高长期生存率，并努力开发潜在的治愈方法。

化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗均用于非霍奇金淋巴瘤的治疗。对于复发的淋巴瘤，有时会使用干细胞移植，但该程序有严重的副作用。已有四种CAR T细胞疗法获批用于治疗某些类型的复发性淋巴瘤。然而，这些新疗法仍无法治愈许多复发性淋巴瘤患者。

目前关于非霍奇金淋巴瘤治疗的大部分研究集中在靶向治疗和免疫治疗上。 研究人员还在尝试识别不同类型的淋巴瘤中的基因变化，以确定新药物开发的目标。例如，2018年，由NCI研究人员领导的一项研究确定了弥漫性大B细胞淋巴瘤（最常见的非霍奇金淋巴瘤类型）的遗传亚型，这有助于解释为什么一些患者对治疗有反应而另一些没有。进一步的研究可能导致针对该类型淋巴瘤患者的更个性化治疗。

新的靶向治疗

信号通路是一系列控制一个或多个细胞功能的化学反应。许多类型的非霍奇金淋巴瘤是由B细胞受体信号通路驱动的。一种名为伊布替尼（Imbruvica）的药物已被开发用于关闭该通路。它正在以多种方式被使用和测试：

• 在过去的几年中，该药物已获批用于治疗小淋巴细胞淋巴瘤和华氏巨球蛋白血症，这两种都是惰性非霍奇金淋巴瘤。

• NCI参与了一项随机临床试验，测试伊布替尼与化疗和利妥昔单抗（Rituxan）联合使用在新诊断的某些类型弥漫性大B细胞淋巴瘤患者中的效果。60岁以上的患者在接受伊布替尼添加治疗后的结果较差，但60岁以下接受伊布替尼治疗的患者生存率显著提高。

• 其他研究表明，具有特定遗传特征的弥漫性大B细胞淋巴瘤患者可能特别受益于伊布替尼治疗。

• 一项早期的NCI赞助研究测试了伊布替尼加化疗在原发中枢神经系统淋巴瘤患者中的效果，这是一种非常侵袭性的非霍奇金淋巴瘤亚型。该小型研究中超过一半的患者实现了完全且长期的缓解。

• NIH临床中心正在进行两项较大规模的研究，测试包括伊布替尼和化疗在内的其他治疗方案。其中一项测试伊布替尼、化疗和靶向药物利妥昔单抗的组合，用于原发中枢神经系统淋巴瘤患者。第二项测试类似的组合，用于淋巴瘤从身体其他部位扩散到中枢神经系统的患者。

FDA已批准了三种其他针对B细胞受体信号通路的药物：阿卡布鲁替尼（Calquence）、赞布替尼（Brukinsa）和皮托布鲁替尼（Jaypirca）。

• 阿卡布鲁替尼已获批用于复发性套细胞淋巴瘤和小淋巴细胞淋巴瘤。NCI正在进行一项研究，测试阿卡布鲁替尼与化疗和利妥昔单抗联合使用，用于未经治疗的弥漫性大B细胞淋巴瘤患者。

• 2019年，赞布替尼获批用于复发性套细胞淋巴瘤。

• 2024年，赞布替尼与奥比努图单抗（Gazyva）的组合获批用于复发或对初始治疗无反应的滤泡性淋巴瘤。

• 2023年，皮托布鲁替尼获批用于治疗复发的套细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病及小淋巴细胞淋巴瘤，这些疾病在经过两种或更多先前治疗后病情恶化。该药物目前正在临床试验中测试用于几种不同类型的非霍奇金淋巴瘤。

许多其他靶向治疗正在非霍奇金淋巴瘤中进行研究。以下是已获批用于特定亚型的一些药物：

• 维奈托克（Venclexta）用于慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞淋巴瘤。

• 朗卡斯图单抗（Zynlonta）用于复发或对其他治疗无反应的大B细胞淋巴瘤。

• 塞利诺克斯（Xpovio）用于复发或对其他治疗无反应的大B细胞淋巴瘤。

• 塔法西塔马布（Monjuvi）与来那度胺（Revlimid）的组合用于无法进行干细胞移植的大B细胞淋巴瘤患者。

• 塔泽梅托斯特（Tazverik）用于某些复发或对其他治疗无反应的滤泡性淋巴瘤患者。

• 波拉图佐单抗（Polivy）用于治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤。临床试验正在测试该药物及其相关药物用于其他类型的非霍奇金淋巴瘤。

然而，在淋巴瘤中，单一药物的耐药性可能迅速发展。 研究人员正在测试靶向治疗的组合，以克服耐药性。例如，NCI研究人员领导的持续试验正在测试五种药物和六种药物的组合，用于侵袭性或惰性B细胞淋巴瘤患者的复发或耐药性癌症。初步结果显示，五种药物组合ViPOR在约一半的参与者中显著缩小了肿瘤。超过三分之一的患者肿瘤完全消失，称为完全缓解。治疗两年后，大多数完全缓解的患者仍然处于缓解状态。这些益处主要见于两种特定的B细胞淋巴瘤亚型患者。

研究人员还试图使标准治疗方案毒性更低。 在一项研究中，NCI研究人员发现，对于低风险伯基特淋巴瘤（一种侵袭性非霍奇金淋巴瘤）的成人，可以减少标准化疗的强度，而不影响治愈的可能性。

免疫治疗

免疫治疗使用物质刺激或抑制免疫系统，帮助身体对抗癌症。几种免疫治疗在治疗不同类型淋巴瘤方面显示出希望。

CAR T细胞。 CAR T细胞是一种免疫治疗方法，其中患者的T细胞（一种免疫细胞）在实验室中被改造，以便更好地攻击癌细胞。已有四种CAR T细胞疗法获批用于治疗非霍奇金淋巴瘤：

• 阿基卡贝格（Yescarta）用于大B细胞淋巴瘤或滤泡性淋巴瘤患者，其癌症在一次先前治疗后进展。

• 蒂萨根莱克（Kymriah）用于成年人的三种非霍奇金淋巴瘤之一。

• 利索卡贝格（Breyanzi）用于某些类型的B细胞非霍奇金淋巴瘤，这些淋巴瘤复发或对至少两种其他治疗无反应。

• 布雷克贝格（Tecartus）用于某些复发或对其他治疗无反应的套细胞淋巴瘤患者。

迄今为止，CAR T细胞已为约三分之一的成人侵袭性淋巴瘤患者提供了长期缓解。大型随机试验正在比较CAR T细胞疗法与自体干细胞移植在首次复发时的效果。在其中两项试验中，接受CAR T细胞疗法的患者在治疗后死亡或疾病复发的可能性低于接受化疗后干细胞移植的患者。另一项试验的参与者仍在随访，以观察随时间是否有生存差异出现。

一项二期试验的初步结果显示，CAR T细胞作为高复发风险患者的初始治疗，超过四分之三的患者癌症进入缓解。然而，长期结果尚未公布，CAR T细胞在这一设置下尚未获得FDA批准。

CAR T细胞也在其他淋巴瘤亚型中进行测试，包括侵袭性和惰性亚型，以及淋巴瘤已扩散到中枢神经系统的患者。

免疫调节药物。 免疫调节剂是刺激或抑制免疫系统的药物。其中一种药物来那度胺（Revlimid）已获批与靶向治疗联合使用，用于治疗复发的滤泡性淋巴瘤和边缘区淋巴瘤。它也常用于治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤。

新型免疫治疗。 研究人员还在测试新的方法来刺激免疫系统对抗淋巴瘤。例如，2018年的一项小规模试验表明，结合放疗和注射刺激免疫系统的化合物可以缩小某些惰性B细胞淋巴瘤。

双特异性抗体免疫治疗药物也在开发中。这些药物同时结合淋巴瘤细胞和人体自身的免疫细胞，使免疫细胞杀死淋巴瘤细胞。五种双特异性抗体正在各种类型的淋巴瘤中进行临床试验，包括：

• 格洛菲塔马布（Columvi），在一期试验中，该药物缩小了接受过多次先前治疗的侵袭性淋巴瘤患者的肿瘤。

• 埃波里塔马布（Epkinly），在早期临床试验中，该药物缩小了先前治疗过的侵袭性淋巴瘤患者的肿瘤。

• 莫苏内图单抗（Mosun），在早期临床试验中，该药物使近20%的侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者和近50%的惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者实现长期缓解。

格洛菲塔马布、埃波里塔马布和莫苏内图单抗均已获得FDA加速批准，用于治疗至少两种其他治疗后复发或恶化的某些淋巴瘤。

霍奇金淋巴瘤的治疗

JAK抑制剂在临床试验中增强免疫治疗的效果，该组合缩小了淋巴瘤和肺癌患者的肿瘤。

霍奇金淋巴瘤比非霍奇金淋巴瘤少见得多，主要出现在早成年期（20-39岁）和晚成年期（65岁以上）。超过75%的新诊断霍奇金淋巴瘤成人患者可以通过标准化疗、放疗或两者结合治愈。过去50年来，成人霍奇金淋巴瘤的死亡率下降速度超过了任何其他癌症类型。研究人员现在专注于调整标准治疗方案，以减少长期副作用并改善幸存者的生活质量。他们还在测试更好的方法来治疗少数癌症复发的患者。

靶向治疗

一种称为CD30的蛋白质常见于霍奇金淋巴瘤细胞表面。一种名为布伦图昔单抗（Adcetris）的药物针对该蛋白质，已获批作为晚期霍奇金淋巴瘤患者的初始治疗。使用这种新药物可能帮助老年患者避免使用特别有毒的化疗药物。

临床试验正在测试布伦图昔单抗与其他化疗药物和免疫治疗的组合。该药物还获批与化疗联合使用，用于某些儿童和青少年霍奇金淋巴瘤患者。

免疫治疗

帮助T细胞更好杀死癌细胞的免疫检查点抑制剂在某些复发性霍奇金淋巴瘤患者中有效。两种此类药物纳武利尤单抗（Opdivo）和派姆单抗（Keytruda）已获批用于复发后接受先前治疗的某些霍奇金淋巴瘤患者。

研究人员现在正在测试这些药物与其他疗法的组合，以及在某些可能复发的患者中早期使用的疗效。例如，最近的一项大型临床试验发现，给青少年和成人晚期经典霍奇金淋巴瘤患者初始治疗时使用纳武利尤单抗的益处。接受纳武利尤单抗加化疗和靶向治疗的试验参与者中，超过90%在治疗后2年内癌症没有开始再次生长，而仅接受化疗和靶向治疗的患者中这一比例为83%。

NCI支持的研究项目

淋巴瘤专项研究计划（Lymphoma SPOREs）旨在迅速将基础科学研究成果应用于临床环境。Lymphoma SPOREs支持新免疫治疗、新型靶向治疗以及确定个体患者预后新方法的开发。

国际淋巴瘤流行病学联盟（InterLymph）的目标是增强研究淋巴瘤的流行病学家之间的合作，提供交流研究想法的论坛，并创建一个框架，用于综合分析来自多项研究的数据。淋巴瘤流行病学结果（LEO）队列研究旨在解决非霍奇金淋巴瘤患者和幸存者的当前和长期健康需求。目标是支持广泛的研究议程，旨在识别显著影响非霍奇金淋巴瘤预后和幸存的因素，包括临床、流行病学、宿主、遗传、肿瘤和治疗因素。

癌症基因组特征化计划（CGCI）支持研究，以识别成人和儿童癌症中的常见基因变化。其结果免费提供给更广泛的癌症研究社区，以促进新靶向药物的开发。HIV+肿瘤分子特征化项目（HTMCP）和伯基特淋巴瘤基因组测序项目（BLGSP）是两个活跃的CGCI项目。

在癌症研究中心内，淋巴恶性肿瘤科专注于识别免疫系统中的异常，并研究导致淋巴恶性肿瘤的分子紊乱。临床试验测序项目（CTSP）促进基因组学在NCI资助的临床试验中的应用。CTSP的目标是阐明研究中的治疗反应和耐药性的分子基础。弥漫性大B细胞淋巴瘤是正在研究的癌症类型之一，还包括乳腺癌和肾细胞癌。

淋巴瘤研究结果

以下是NCI最新的淋巴瘤研究新闻文章：

• 纳武利尤单抗似乎提高了晚期霍奇金淋巴瘤的治愈率

• 联合靶向治疗在耐药性侵袭性B细胞淋巴瘤患者中产生持久缓解

• 降胆固醇药物可能在淋巴瘤化疗期间保护心脏

• 三联药物方案改善干细胞移植后GVHD的保护

• 试验确认CAR T细胞疗法对侵袭性淋巴瘤患者有益

• 布伦图昔单抗获批用于高风险儿童和青少年霍奇金淋巴瘤

(全文结束)